Durante décadas, los científicos han intentado encontrar una manera segura de modificar la actividad de genes concretos sin interferir en el resto del cuerpo. En la práctica, esto ha sido como intentar tocar una sola cuerda en un piano que vibra entero. Cualquier intento de encender o apagar un gen en un tipo específico de célula con frecuencia acababa activando otros genes en otras partes, como un dominó biológico con efectos secundarios no deseados.
Pero ahora, un equipo de investigadores en Barcelona ha dado un paso crucial: han diseñado fragmentos de ADN artificial capaces de controlar la actividad de genes con una precisión inédita, usando para ello inteligencia artificial y células sanas. El estudio, publicado en Cell y firmado por el grupo de Lars Velten en el Centre for Genomic Regulation (CRG), no solo demuestra que esta tecnología es viable, sino que abre la puerta a tratamientos personalizados más seguros y eficaces.
Un nuevo lenguaje para hablar con las células
La clave de este avance está en lo que los científicos llaman "enhancers", elementos reguladores del ADN que actúan como interruptores. Estos fragmentos determinan cuándo y dónde se activa un gen, algo esencial para que las células realicen sus funciones específicas. El reto es que, hasta ahora, la mayoría de estudios sobre enhancers se hacían con células cancerosas, porque son más fáciles de manipular. En este caso, los investigadores trabajaron con células madre sanguíneas sanas de ratón, un modelo mucho más representativo de la biología real.
Durante cinco años, el equipo sintetizó más de 64.000 fragmentos de ADN diseñados desde cero, insertándolos en células para observar cómo cambiaban la expresión de los genes. Lo hicieron usando una técnica llamada lentiMPRA, que permite medir la actividad de múltiples fragmentos al mismo tiempo. Esto les dio una base de datos enorme con la que entrenar un modelo de inteligencia artificial capaz de predecir qué secuencias de ADN provocan una activación o una represión genética concreta.
Una inteligencia artificial entrenada con biología real
Para lograr esta precisión, el modelo de IA fue alimentado con más de 445.000 mediciones de actividad genética en distintos tipos celulares. No se trataba solo de saber si un fragmento funcionaba o no, sino de entender cómo y por qué. El equipo analizó la influencia del número de sitios de unión, su afinidad, orientación, espaciado y combinación. En palabras del artículo: “los motivos de dos factores diferentes pueden interactuar de forma no aditiva", es decir, la combinación de motivos no sigue una lógica simple de suma de efectos, sino que emergen comportamientos nuevos.
Esto permitió entrenar un sistema capaz de diseñar, desde cero, enhancers que se activan únicamente en ciertas combinaciones de estados celulares. Los investigadores definieron hasta 64 patrones distintos de actividad deseada y lograron generar secuencias que los cumplían. Luego sintetizaron y probaron esas secuencias, con un alto grado de éxito. En más del 75 % de los casos, las secuencias diseñadas por la IA se comportaron tal y como el modelo había predicho.
Aplicaciones en terapias génicas y medicina personalizada
Este enfoque tiene un enorme potencial para la medicina. Uno de los mayores obstáculos de las terapias génicas actuales es la dificultad para dirigir la intervención solo a las células afectadas, sin modificar otras partes del cuerpo. Esta tecnología permitiría diseñar fragmentos genéticos que actúan solo en el tipo celular deseado, como un tratamiento de precisión quirúrgica.
Además, abre la puerta a intervenir en enfermedades causadas por errores en la regulación genética, incluso cuando no hay una proteína concreta a la que dirigir un fármaco. Según el estudio, esto puede ser especialmente útil en trastornos del desarrollo, cánceres o enfermedades autoinmunes, donde la regulación de los genes es tan importante como los genes en sí mismos.
